Danish Medical Bulletin    |    Contact Front page  

 
Genotype and phenotype, pregnancy and disease course. A European cohort study of IBD patients.

Lene Riis  


  Download file   (1320 KB)

Accepted by: Faculty of Health Sciences University of Copenhagen
Defended on: March 9, 2006
Official opponents: Professor, overlæge, dr.med. Thorkild I. A. Sørensen , Overlæge, dr.med. Jens Frederik Dahlerup , Overlæge, dr.med. Michael Staun
Tutors: Overlæge, dr. med. Vibeke Binder , Overlæge, dr. med. Pia Munkholm , Overlæge, dr.med. Ebbe Langholz

Published in the PhD Database: May 9, 2006


English abstract
This Ph.D. study has been performed on the department of medical gastroenterology, Herlev Hospital.
Ulcerative colitis (UC) and Crohn¿s disease (CD) are chronic inflammatory bowel diseases (IBD) with unknown aetiology. Identifying prognostic factors associated with disease phenotype would be valuable in the management of IBD patients. The aim of this study was to describe the prevalence of serological and genetic markers in European IBD patients. We also aimed at defining characteristic phenotypes based on the disease course the first 5 years after diagnosis and investigate phenotype/genotype correlations. Finally we evaluated pregnancy as a factor influencing phenotype and disease course.
The patients came from the EC-IBD cohort, a population-based cohort of European IBD patients, diagnosed 1991-1993. Information on disease activity, extent and behaviour, use of medication and surgery was used. We tested genetic and serological markers and patients participated in an interview regarding family history of IBD, smoking habits and fertility and pregnancy.
The prevalence of genetic and serological markers was lower in this cohort compared to reports from tertiary referral centres and varied within Europe. In UC, pANCA was correlated with a higher risk of disease progression and recurrence. In CD, ASCA and CARD15 were predictive of complicated disease behaviour and progression.
Pregnancy did not change disease phenotype or resection rates in CD patients, but seemed to reduce the number of flares in the years after a pregnancy. In the future, as more susceptibility genes emerges, we will see the use of genetic testing when predicting disease course or designing the best treatment for IBD patients.



Danish abstract
Ph.d. afhandlingen bygger på fem videnskabelige artikler. Arbejdet er udført under ansættelse på medicinsk gastroenterologisk afdeling, Herlev Hospital.
Colitis ulcerosa (UC) og Crohn¿s sygdom (CD) er såkaldte inflammatoriske tarmsygdomme. Colitis ulcerosa og Crohn¿s sygdom er heterogene sygdomme og selv indenfor den enkelte sygdom findes der undergrupper af patienter med forskellig prognose og behandlings-behov. At kunne identificere faktorer af betydning for udviklingen af disse såkaldte fænotyper vil være afgørende for behandlingen af IBD patienter. Formålet med nærværende undersøgelse var, at beskrive forekomsten af serologiske og genetiske markører i en Europæisk kohorte af patienter diagnosticeret med IBD. Baseret på sygdomsforløbet de første 5 år efter diagnosen ønskede vi at definere klinisk karakteristiske fænotyper og undersøge eventuelle genotype-fænotype relationer. Endvidere undersøgte vi graviditeters betydning for sygdommens fænotype og sygdomsforløb.

Patienterne i dette studie udgør den såkaldte EC-IBD kohorte. Det er en populations baseret kohorte med Europæiske IBD patienter diagnosticeret i 1991-1993. Vi indhentede informationer om sygdomsaktivitet, sygdoms-udbredning og fremtrædelsesform, medicinforbrug og operationer. Vi testede gentiske og serologiske markører og patienterne deltog i et interview der omhandlede familiær disposition for IBD, rygevaner, fertilitet og graviditet.

Forekomsten af serologiske og genetiske markører var lavere i denne uselekterede kohorte sammenlignet med de hyppigheder der rapporteres fra centre med et selekteret patient materiale. Vi fandt at forekomsten af disse markører varierede betragteligt ned i gennem Europa, både blandt patienter og raske kontroller. Forekomsten af mutationer i CARD15 var lavere i Skandinavien sammenlignet med de øvrige Europæiske centre, og der var ingen sammenhæng mellem incidensen af Crohn¿s sygdom og forekomsten af CARD15. For UC patienter fandt vi at pANCA øgede risikoen for større sygdoms-udbredning, og tilbagefald. For patienter med Crohn¿s sygdom var ASCA og CARD15 prædiktive markører for en mere aggressiv fænotype kendetegnet ved stenoser/fistler og øget sygdoms-udbredning. Disse fund kan tyde på at serologiske og genetiske markører kan hjælpe klinikeren med at identificere patienter med et sværere sygdomsforløb og med behov for mere målrettet behandling.

I denne uselekterede kohorte var de beskrevne markører kun tilstede hos 20-30% af patienterne og de forskelle i fænotyper som er beskrevet indenfor IBD kan ikke kun tilskrives genetiske og serologiske forskelle. Det er velkendt at andre faktorer som influerer på immunsystemet kan påvirke sygdomsforløbet, og vi valgte at undersøge om graviditet kunne påvirke sygdomsforløbet hos IBD patienter. Vores resultater antyder at graviditet ikke påvirkede fænotypen eller operations frekvensen hos patienter med Crohn¿s sygdom. Dog så det ud til at antallet af tilbagefald hos både colitis ulcerosa patienter og patienter med Crohn¿s sygdom blev reduceret i årene efter en graviditet sammenlignet med årene forud for graviditeten. Disse resultater kan berolige patienterne, som ofte bliver diagnosticeret i den fertile alder, med at graviditet ikke ser ud til at forværre sygdomsforløbet.
Generelt set har patienterne mange spørgsmål angående fertilitet og graviditet i relation til IBD. Nogle af disse spørgsmål kan ikke besvares ud fra den foreliggende litteratur, og de svar der gives er derfor ofte baseret på klinikerens erfaring, hvilket kan føre til forskelle i behandlingsregimerne. I denne afhandling præsenteres en Europæisk konsensus med specielt fokus på fertilitet og graviditet hos patienter med Crohn¿s sygdom, udarbejdet med det formål at sikre en tilnærmelsesvist ensartet behandling af Europæiske gravide IBD patienter.