Danish Medical Bulletin    |    Contact Front page  

 
Dynamic Use of Biomarker Procalcitonin in the Intensive Care Unit

Jens Ulrik Jensen  


  Download file   ( KB)

Accepted by: Health Sciences Copenhagen
Defended on: August 24, 2009
Official opponents: Professor Hans Joergen Nielsen, Hvidovre , Head Doctor, DMSc, Svend Stenvang Pedersen, Odense , Senior Consultant, PhD, Michelle Chew, Malmoe
Tutors: Professor Jens D. Lundgren, Copenhagen HIV Programme, University of Copenhagen & Rigshospitalet , Head Doctor, Bettina Lundgren, Hvidovre

Published in the PhD Database: August 31, 2009


English abstract
Summary in English: Dynamic use of biomarker Procalcitonin in the Intensive Care unit
Bacterial infection remains a major cause of mortality in patients who are admitted to the intensive care unit. Diagnosis and monitoring of effects of antibacterial treatment is particularly complicated in these critically ill patients, since infections may not present typically, difficulties in separating colonisation from invasive infection, patients may suffer from multiple pathologies and receive medication affecting the usual parameters to assess the treatment response. Additionally, the established biomarkers, namely C-reactive protein and white blood cell count have several limitations in these patients, because of their slow elimination kinetics and a low specificity for bacterial infection. Therefore, a need for novel methods to diagnose bacterial infections and monitor the response to antibacterial chemotherapy would be desirable. Unfortunately, results regarding the biomarkers of infection investigated so far are diverging; this is also true for the most investigated biomarker of infection, Procalcitonin.
The aim of this Ph.D. was therefore to investigate the use of Procalcitonin in the ICU using an alternative approach compared with those already applied in the literature. The approach investigated here has the following core elements: 1) the study of endpoints other than sepsis or other clinical diagnoses, 2) as a diagnostic and treatment monitoring biomarker of ongoing bacterial infection with daily sequential measurements, to investigate the potentially useful information from changes in levels of the biomarker over time after admission to ICU, 3) to apply the randomised controlled intervention methodology to assess whether procalcitonin-guided antibiotic use can reduce mortality in critically sick patients.
Paper I is an original article of 472 ICU patients and 3,642 PCT measurements, sampled on all days of the ICU admission. The main result was that one single day of PCT increase in the ICU, was an independent predictor of mortality (based on at least two measurements), and conversely, that the level of PCT at admission, was not a predictor of mortality. The hazard ratio for death, for patients who had at least one day of PCT-increase was 1.8 [95% CI 1.4-2.4]. It was also found, that increases in white blood cells or C-reactive protein were not predictors of mortality.
Paper II is the protocol for an ongoing 1200 patient randomized controlled trial (recently expanded from 1,000 patients to 1,200 patients) which has been developed in part on the basis of the results of paper I. Along side paper II, the data from the open reports from the so far performed interim analyzes are included. To preserve the integrity of the study, outcome data from the study remains blinded until the study is fully recruited, the database is cleaned, the study team has been unblinded, and an abstract/manuscript has been presented at a medical conference or published in a peer-reviewed journal.
As all criteria for unblinding have not yet been completed, the time schedule for presentation/publication is subject to changes.
Of note, the inability to include outcome data in this thesis comes from the fact that the Data Safety Monitoring Board recommended and the trial steering committee subsequently agreeing to enlargement of the sample size; had the study been completed as originally planned, the key outcome data points would have been included.



Danish abstract
Resumé på Dansk: Dynamisk brug af biomarkøren Procalcitonin på intensivafdelingen
Bakteriel infektion er fortsat en hovedårsag til dødelighed hos patienter på intensivafdeling (ITA). Diagnose og overvågning af behandlingseffekt er i særdeleshed kompliceret hos disse svært syge patienter, eftersom infektioner ofte præsenterer sig på en atypisk måde, besværliggjort skelnen mellem kolonisation og alvorlig infektion, patienter ofte har konkurrerende lidelser og modtager behandling, som kan påvirke de parametre der normalt bruges til at vurdere behandlingseffekt. Derudover har de etablerede markører såsom C-reaktivt protein og leukocyttal adskillige begrænsninger hos disse patienter, herunder langsom eliminationskinetik og lav specificitet for bakterielle infektioner. Der har derfor gennem de senere år fra de behandlende læger været udtrykt et stigende behov for nye metoder, herunder præcise biomarkør-værktøjer. Desværre har resultater vedr. de biomarkører, der er blevet undersøgt til dette formål, ofte været divergerende. Således også for Procalcitonin (PCT) den for tiden mest undersøgte biomarkør for infektion.
Formålet med denne Ph.D. har derfor været at undersøge brugen af PCT på intensivafdelingen med en alternativ metode ift. de metoder, der hidtil er blevet publiceret. Denne tilgang er kendetegnet ved følgende kerneelementer: 1) undersøge effektmål forskellige fra ¿sepsis¿ eller andre klinisk funderede diagnoser, 2) Som en diagnostisk og behandlingsvejledende biomarkør for pågående bakteriel infektion med daglige sekventielle målinger for at undersøge den potentielt brugbare information der kan uddrages fra skifte i biomarkør-niveauet over tid efter indlæggelsen, 3) At applicere den randomiserede kontrollerede interventions metodologi for at undersøge om procalcitonin vejledt behandling kan nedsætte dødeligheden hos intensivpatienter.
Artikel I er en originalartikel med 472 intensivpatienter og i alt 3642 PCT-målinger, som er udført på alle patientens indlæggelsesdage på ITA. Hovedresultatet at en enkelt dags PCT-stigning på ITA er en uafhængig prædiktor for død (baseret på min. 2 målinger), i modsætning til PCT-niveauet ved indlæggelse, som ikke er en prædiktor for død.. Ligeledes blev det fundet, at stigninger i leukocyttallet eller C-reaktivt protein ikke er prædiktor for død. Risiko øgningen (hazard ratio) for én dags PCT-stigning var 1,8 [95% CI 1,4-2,4] for død.
Artikel II er en protokol til et 1200 patienters randomiseret kontrolleret studie (for nylig udvidet fra 1000 til 1200 patienter), udviklet ud fra resultaterne i artikel 1, samt de ovennævnte overvejelser. I artikel II indgår endvidere de data fra de udførte interrimsanalyser, som er tilgængelige for koordinator og investigatorerne. For at bibeholde studiets integritet, forbliver alle resultater vedr. de målte effektmål blindede indtil rekrutteringen er afsluttet, databasen er kvalitets-kontrolleret, studiegruppen er blevet afblindet og et abstrakt/manuskript er blevet præsenteret ved en medicinsk konference/publiceres i et peer-reviewed tidsskrift.
Siden alle kriterier for afblinding af data ikke er opfyldt for nuværende, kan der blive basis for revision af tidsplanen for præsentation/ publikation.
Det bemærkes, at den manglende evne til at inkludere resultater fra de primære analyser fra PASS i denne Ph.d. er fremkommet af det faktum at PASS Data Safety Monitoring Board har anbefalet, og PASS styrekomitéen har efterkommet dette, at øge den beregnede populationsstørrelse; hvis studiet var blevet afsluttet som oprindeligt planlagt, var nøgletal vedr. effektmålene blevet inkluderet i denne Ph.d.