Danish Medical Bulletin    |    Contact Front page  

 
Familial hemiplegic migraine
¿ an experimental genetic headache model


Jakob Møller Hansen  


  Download file   (2695 KB)

Accepted by: Faculty of Health Sciences University of Copenhagen
Defended on: June 12, 2009
Official opponents: Professor Arn M.J.M. van den Maagdenberg, Holland , Professor Michael Bjørn Russell, Norge , Professor John Vissing, RH.
Tutors: Professor Jes Olesen , Ass. professor, Messoud Ashina

Published in the PhD Database: August 19, 2009


English abstract
Familial hemiplegic migraine (FHM) is a rare, dominantly inherited
subtype of migraine with aura, where hemiplegia occurs during the aura
phase. Mutation screening of families with FHM has revealed a range
of different mutations. The mutated FHM genes code for ion transport
proteins. Animal and cellular studies have associated the mutated FHM
genes with disturbed ion homeostasis, altered cellular excitability and
altered neurotransmitter release. Abnormal cortical excitability due to
dysfunctional ion-channels might facilitate cortical spreading depression
(CSD) and thereby migraine aura and migraine headache. Genotyped FHM
patients offer us the chance to study the interplay between genotype and
phenotype and may be regarded as a genetic migraine model. FHM studies
might open for a better understanding of the molecular migraine pathology,
and potentially help to unravel the pathogenesis of the more common
migraine forms. We have therefore studied genotyped FHM patients to
understand the effect of genotype on the response to migraine provoking
substances.
We show here that two known migraine triggers failed to induce more
migraine aura or migraine headache in FHM-patients than in healthy
controls, thus indicating that the FHM genotype does not confer
hypersensitivity to these migraine triggers. This has implications for
our understanding of the headache mechanisms and raises the question
whether FHM share neurobiological background with the common types
of migraine. The aims of the present thesis were to test the hypothesis
that FHM mutations might be associated with hypersensitivity to known
migraine triggers and, thereby, share pathophysiological pathways with the
common types of migraine, but our results disprove this hypothesis.
Thus, FHM seems very different from MO and MA, both genetically and
pathophysiologically. The fact that FHM genes regulate ion homeostasis
cannot be extrapolated to the common types of migraine.



Danish abstract
Migræne er en hyppig sygdom, som rammer omkring 12 % af befolkningen
i den vestlige verden. Det er endnu ikke lykkes at identificere gener
der disponerer til typisk migræne. Anderledes forholder det sig med
familiær hemiplegisk migræne (FHM), eller migræne med lammelser, som
er en sjælden, dominant arvelig subtype af migræne med aura, hvor ét af
aurafænomenerne er halvsidige lammelser. Genomscreeninger i FHMfamilier
har afsløret en række forskellige mutationer i gener der koder
for iontransportører. Dyreeksperimenter og cellulære studier har koblet
de muterede gener med ændringer i ionhomeostase, forandringer i både
cellulær eksitabilitet og frigivelse af neurotransmittorer. Ændret kortikal
eksitabilitet forårsaget af dysfunktioner i ionkanaler kan tænkes at facilitere
cortical spreading depression og dermed migræneaura og migrænehovedpine.
Genotypede FHM-patienter giver således mulighed for at undersøge sammenhængen
mellem arveanlæg (genotype) og sygdomsbillede (fænotype).
Funktionelle undersøgelser af FHM-patienter kan dermed virke som en
genetisk migrænemodel. Sådanne studier kan åbne op for en bedre forståelse
af den molekylære migrænepatofysiologi, og kan derved også give
os viden om de mere almindelige migrænetyper.
Tidligere undersøgelser har vist at visse signalstoffer kan inducere migræne
hos migrænepatienter, og at denne følsomhed for migræneudløsende stoffer
er en vigtig del af migrænens basale patofysiologi.
Målet med afhandlingen var at klarlægge om FHM-genotypen er forbundet
med øget følsomhed for kendte migræneudløsende stoffer og således om
FHM deler neurobiologisk baggrund med de almindelige migrænetyper.
Undersøgelserne viste at kendte migræneudløsende stoffer ikke inducerede
mere migræneaura eller migrænehovedpine hos FHM-patienter. Dette tyder på, at FHM-genotypen ikke medfører en øget følsomhed for disse migræneudløsende stoffer.
Disse resultater har betydning for vores forståelse af generelle hovedpinemekanismer, og stiller spørgsmål ved om FHM deler neurobiologi med de almindelige migrænetyper. Resultatet af disse undersøgelser tyder på at dette ikke er tilfældet. FHM adskiller sig således formodentlig fra de almindelige migrænetyper, både med hensyn til genetik og patofysiologi.