Danish Medical Bulletin    |    Contact Front page  

 
Epidemiology of meningococcal disease - Population-based studies from Denmark

Michael Frantz Howitz  


  Download file   (1055 KB)

Accepted by: Faculty of Health Sciences University of Copenhagen
Defended on: May 29, 2009
Official opponents: Professor, dr.med.sci. Peter Skinhøj , Dr. Caroline Trotter, University of Bristol, UK , Professor, dr.med.sci. Henrik C. Schønheyder
Tutors: Kåre Mølbak, MD, DMSc , Jens Jørgen Christensen, MD, DMSc

Published in the PhD Database: June 10, 2009


English abstract
Meningococcal disease (MD) caused by Neisseria meningitidis is one of the most feared infectious diseases causing substantial morbidity and mortality worldwide among often healthy persons and additionally has the capability to commute from person-to-person and cause outbreaks. N. meningitidis is classified according to the capsular polysaccharides into serogroups and in most developed countries serogroup B is predominant. Effective meningococcal vaccines exist against four serogroups (A, C, Y and W135), however no effective universal serogroup B meningococcal vaccine is available.

The overall aim was to examine the epidemiology of MD in Denmark with a particular focus on characteristics of N. meningitidis associated with excess mortality or risk of severe sequelae. A specific objective was to determine whether patients surviving from disease caused by N. meningitidis serogroup B had an increased risk of developing autoimmune disease later in life, including birth defects and disease in their offspring.

The thesis consists of six papers (P1 to P6). P1 estimates the completeness of the notification system for MD in Denmark using a capture-recapture analysis and confirms the overall decrease of MD cases in the country, which likewise has been observed in other European countries. P2 presents data on the surveillance of bacterial meningitis in Denmark and the option of including a serogroup C MD vaccine in the Danish Childhood Vaccination Programme is discussed. P3 is a case-control study that addresses whether certain genotypes, using multilocus sequence typing (MLST), or sero- and serosubtypes, are associated with increased case-fatality rate. P4 includes the entire study period from 1974 to 2007 to verify that B:15:P1.7,16 and C:2a:P1.2,5 are independent phenotypes associated with a worse outcome, i.e. death and perceptive hearing loss. Additionally in P4 it is found that living in a more densely populated area is not associated with an increased risk of attracting MD, however, increased distance between home address and the hospital is a risk factor for dying from MD. It has been suggested that exposure to serogroup B polysaccharide increase the risk of an autoimmune reaction. Accordingly, P5 and P6 present cohort studies including all Danish patients with a serogroup B MD up to 30 years for any autoimmune diseases and in addition children born by these women for birth defects and diseases within the first three years of life.

Altogether, the thesis provides valid epidemiological estimates on a very serious disease which for unknown reasons in these years in many countries is declining. On the contrary, the disease is not controlled before an effective universal serogroup B MD vaccine is available adding to the panel of other serogroup-specific MD vaccines. We respectfully believe vaccine-developers should reconsider to use the capsular polysaccharide of serogroup B as a potential vaccine candidate.



Danish abstract
Meningokoksygdom (MS) forårsaget af bakterien Neisseria meningitidis er en af de mest frygtede infektionssygdomme grundet hurtig sygdomsprogression, høj dødelighed og betydelige sygdomsfølger samt bakteriens evne til at smitte fra person til person og forårsage udbrud. N. meningitidis klassificeres på baggrund af kapselpolysakkaridet i serogrupper, og i de fleste vestlige lande forårsager serogruppe B hovedparten af sygdomstilfældene. Der findes effektive vacciner mod fire meningokok serogrupper (A, C, Y og W135), mens der ikke findes en universel serogruppe B meningokok vaccine.

Det overordnede mål var at udforske epidemiologien af MS med særlig fokus på karakteristika ved N. meningitidis associeret med øget dødelighed og svære neurologiske sygdomsfølger. Et særskilt mål var at afgøre om patienter der har overlevet en serogruppe B MS har en øget risiko for at udvikle autoimmune sygdomme senere i livet, herunder om kvinderne har en øget risiko for at føde børn med misdannelser eller at børnene har øget risiko for sygdomme i de første leveår.

Afhandlingen er bygget op over seks artikler (A1 til A6). A1 estimerer sensitiviteten af anmeldelsessystemet for MS ved en capture-recapture analyse, samt bekræfter at faldet i MS tilfælde vi har set i Danmark de sidste 15 år er reelt. A2 præsenterer epidemiologiske data baseret på overvågningen af bakteriel meningitis i Danmark, samt diskuterer muligheden for at inkludere serogruppe C meningokok vaccinen i Det danske Børnevaccinationsprogram. A3 er en matchet case-control undersøgelse som adresserer om nogle genotyper, bedømt ved multilocus sequence typning (MLST), eller fænotypning er associeret med øget risiko for død. A4 inkluderer hele studieperioden fra 1974 til 2007 og dokumenterer at B:15:P1.7,16 og C:2a:P1.2,5 er fænotyper forbundet med dårligt udfald af MS, det være sig død og perceptivt høretab. Yderligere i A4 findes, at bor man i et tættere befolket område har man ingen øget risiko for at få MS, derimod er øget afstand mellem hjemadresse og hospital en risikofaktor for at dø af MS. Det er blevet foreslået at eksponering overfor serogruppe B kapselpolysakkaridet kan øge risikoen for en autoimmun reaktion. Derfor præsenteres i P5 og P6 kohorte studier hvor alle registrerede danske patienter med en tidligere serogruppe B MS følges op til 30 år for at klarlægge om disse patienter har en øget risiko for at udvikle autoimmune sygdomme eller om børn født af disse kvinder har en øget risiko for medfødte defekter og sygdomme i de første leveår.

Alt i alt, bidrager denne afhandling med pålidelige epidemiologiske estimater for en alvorlig infektionssygdom, som glædeligt, men af ukendte årsager, har været på tilbagetog de sidste år, ikke kun i Danmark. Imidlertid er MS ikke kontrolleret før en effektiv universel serogruppe B vaccine er tilgængelig sammen med de øvrige serogruppe-specifikke meningokok vacciner. Denne afhandling bidrager med studier, der bør medføre at vaccineudviklere genovervejer serogruppe B kapselpolysakkaridet som en potentiel vaccinekandidat.